Сокращение гладкой мускулатуры воздухоносных путей
Как было отмечено, ряд нейрогуморальных субстанций и воспалительных медиаторов оказывают мощное влияние на ГМ ВП, которые формируют общий конечный путь для преобразования эффектов биологически активных молекул в сужение ВП. Чтобы изменить фармакологически биологию этой системы, необходимо исследовать основы внутриклеточной сигнализации, роль мембранных ионных каналов и (3-рецепторов в регуляции тонуса ГМ ВП.
Внутриклеточная сигнализация в гладких мышцах воздухоносных путей
Большинство агентов, оказывающих влияние на ГМ ВП, действует через специфические поверхгюстныерецепторы. Контрактильная субстанция, или агонист (ацетилхолин, гистамин или LTD4), связываясь со специфическим поверхностным рецептором, дает начало каскаду биохимических реакций, которые приводят к усилению сокращения гладкой мышцы. Этот эффект агоииста может быть устранен блокированием рецептора антагонистом (например, антихолинергическим или ан-тигистаминным препаратом) или воздействием на последующие клеточные биохимические реакции {функциональный антагонизм).
На рис. 5-6 представлены биохимические процессы, которые следуют за связыванием агониста с рецептором. При связывании активируется мембрансвязанная фос-фолипаза С (с помощью гуанозинтрифосфатсвязанного протеина, Gq). Мембранный липид, фосфатидилинозитолдифосфат, расщепляется наинозитолтрифосфат (ИФЗ) и диацилглицерол. ИФЗ является растворимым внутриклеточным "вторичным мес-сенджером", который высвобождает кальций из внутриклеточных депо (саркоплазма-тический ретикулум). Увеличение концентрации цитозольного кальция может также произойти вследствие поступления ионов Ca2f через мембранные кальциевые каналы, что дает начало кальцийзависимым биохимическим реакциям.
В результате активируется кипаза легких цепей миозина, и возникают актин-миозиновые перекрестные мостики аналогично тому, как это происходит в скелетной мышце. Таким образом, факторы, модулирующие мобилизацию кальция в ответ на стимуляцию контрактильными агоиистами, изменяют и сократительную силу ГМ ВП. Кроме того, они представляют собой "мишень" для создания функциональных антагонистов различных сократительных субстанций.